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针对上述问题，新加坡南洋理工大学Nam-Joon Cho团队与台湾台北科技大学钟仁杰团队合作，创新性地将向日葵花粉衍生的微凝胶（Pollen Microgels, PMs）作为生物启发型载体。花粉外壁（exine）的尖刺结构在自然界中演化出优异的黏附特性，可机械互锁于肿瘤组织；经脱脂与碱处理后得到的PM带负电，可顺利获得阳离子脂质体（Lipo）静电组装Fe₃O₄纳米颗粒，形成PM/Lipo/NP复合物。该体系兼具：①几何引导的机械锚定实现长期滞留；②肿瘤微环境（H₂O₂, pH 6.5）响应性降解确保生物安全；③稳定磁热性能（44.9°C维持21天）。该文章于2026年2月3日以《Natural Microgels Overcome Nanoparticle Retention Barriers for Hyperthermia and Tumor Regression》为题发表于《Advanced Functional Materials》（DOI：10.1002/adfm.202530453）。

（1）PM/Lipo/NP复合物的设计与自组装机制

向日葵花粉经脱脂和KOH处理转化为带负电微凝胶（PM），顺利获得LUCA循环法制备DOTAP/DOPE阳离子脂质体（Lipo），再与Fe₃O₄ NPs静电逐层组装形成PM/Lipo/NP复合物（图1a）。COMSOL模拟显示尖刺结构产生"尖端效应"，局部电场强度显著增强（图1b,c）；荧光显微镜证实该效应引导脂质体和NPs优先富集于尖刺顶端（图1d-f），避免直接混合导致的严重团聚。SEM显示脱脂碱处理后尖刺由粗大变为纤细锐利（图1g,h），复合物表面粗糙度增加（图1i,j）。TEM-EDX定量显示PM/Lipo/NP复合物Fe含量达15.29 at%，较未处理花粉（0.2 at%）提升约76倍（图1k-n），证实脂质体介导实现了NPs均匀致密负载。

图1. PM/Lipo/NP复合物形成的示意图与表征。（a）阳离子脂质分子（DPTAP与DOPE）的分子结构及带负电脱脂花粉微凝胶（PM）之间的静电自组装示意图；（b,c）COMSOL模拟的带刺花粉颗粒周围电场分布，显示尖刺处的电场强度增强（尖刺效应）；（d–f）PM与NPs混合（d）、FITC标记脂质体包覆PM（e）及PM/Lipo/NP复合物（f）的荧光显微镜图像，展示电场梯度驱动的尖刺定位积累；（g–j）SEM图像显示原始花粉（g）及其高倍放大视图（h）的光滑多孔尖刺表面；（i）PM/Lipo/NP复合物及（j）其高倍放大视图显示化学处理、脂质体和NP包覆后尖刺表面粗糙度增加；（k–n）原始花粉（k）的TEM图像及Fe的EDX mapping与元素定量（l），以及PM/Lipo/NP复合物（m）的TEM图像与EDX mapping（n），显示脂质体介导的NP均匀分布（Fe: 15.29 at%）。

（2）PM/Lipo/NP复合物的理化性质表征

Zeta电位分析显示逐级静电组装过程中表面电荷变化：PM为−30.1±1.1 mV，阳离子脂质体为+57.0±1.4 mV，PM/Lipo复合物为−32.0±1.0 mV，PM/Lipo/NP终电位为−43.7±3.0 mV；5 μL脂质体即可使NP电荷反转至+37.7±1.3 mV（图2a,b）。Lipo/NP复合物粒径随脂质体比例增加而增大，100 μL时达峰值310.4±13.7 nm（图2c）；2 mg NP/500 mg PM时负载效率降至约50%（图2d）。XRD证实Fe₃O₄ NPs具有磁铁矿晶体结构（JCPDS no. 75-0033），PM基样品呈无定形本质（图2e）；XPS显示Fe 2p特征峰证实混合价态尖晶石结构（图2f）。SQUID显示Fe₃O₄ NPs饱和磁化强度为67.3 emu/g，PM/Lipo/NP复合物降至31.8 emu/g，均保持超顺磁行为（图2g）。

图2. PM/Lipo/NP复合物形成与性质的表征。（a）各组分及组装制剂的Zeta电位分析证实静电自组装；（b）脂质体添加后Fe₃O₄ NPs的表面电位转变指示电荷反转；（c）Lipo/NP复合物的水动力学尺寸随脂质体体积增加而增大，确定最优复合条件；（d）不同NP浓度下PM/Lipo基质中的NP负载效率；（e）XRD图谱验证Fe₃O₄的晶体结构及PM基复合物的无定形本质；（f）XPS确认Fe₃O₄ NPs中混合价态铁物种的存在；（g）SQUID磁强计显示复合后保留超顺磁行为。

（3）磁热性能与细胞相容性评价

PM无磁响应，Fe₃O₄ NPs和PM/Lipo/NP复合物均具磁响应性（图3a）。磁热测试（750–1150 kHz, 300 s）显示PM和PM/Lipo几乎不产热（~36°C），含2 mg Fe₃O₄ NPs的PM/Lipo/NP可达53.2±0.2°C；200 μg/mL NP浓度的复合物可达49.1±0.2°C，与400 μg/mL纯NP相当（图3b）。红外热成像显示PM/Lipo/NP温度分布较纯NP更均匀，后者出现明显热点（图3c）。无AMF时PM/Lipo/NP保持高细胞活力，AMF处理后200 μg/mL NP显著抑制HepG2增殖（图3d,e）。TME模拟条件（pH 6.5）下，PM/Lipo/NP（200 μg/mL）与游离Fe₃O₄ NPs（400 μg/mL）对HepG2抑制效果相当（76.6±4.0% vs 71.2±4.4%）（图3f）；亚甲基蓝降解实验证实两者ROS产生能力相似（图3g–j）。细胞摄取显示PM/Lipo/NP组NP内化较游离NP组显著减少（图3k–m）。

图3. PM/Lipo/NP复合物的磁响应性、产热效率、细胞相容性、化学动力学活性及细胞摄取表征。（a）永磁铁下PM、Fe₃O₄ NPs和PM/Lipo/NP复合物的定性磁响应；（b）交变磁场（AMF, 750–1150 kHz, 300 s）下的热疗升温曲线，显示PM/Lipo/NP的增强产热性能；（c）AMF暴露期间的红外热图像，展示PM/Lipo/NP相比纯NP的均匀热分布；（d）不同样品孵育24 h后HepG2细胞的细胞活力（无AMF），显示低细胞毒性；（e）AMF处理后（750–1150 kHz, 300 s）的活力检测，显示200 μg/mL PM/Lipo/NP的有效磁热疗诱导细胞抑制；（f）氧化性TME模拟条件（pH 6.5, H₂O₂）下的细胞活力，展示PM/Lipo/NP与Fe₃O₄ NPs相当的化学动力学治疗（CDT）效果；（g）亚甲基蓝（MB）降解实验的荧光强度定量；（h–j）MB降解实验的荧光图像，评估PM/Lipo/NP与Fe₃O₄ NPs的ROS生成，证实相似的Fenton样活性；（k–m）显示PM/Lipo/NP与游离NPs（200和400 μg/mL）细胞摄取的光学图像，指示PM/Lipo表面保留NP导致摄取减少。

（4）肿瘤微环境模拟条件下的花粉微凝胶氧化降解

PM在H₂O₂（100 mM, pH 6.5）条件下孵育，形态由完整微凝胶逐步转变为聚集碎片最终崩解（图4a-c）。21天后残留重量减少65%（图4d），Auramine O荧光强度下降57%（图4e）。FTIR显示846 cm⁻¹（芳香C–H）、1500和1580 cm⁻¹（C=C）峰减弱，1100 cm⁻¹（C–O–C/C–O）峰下降，同时2990、3300、3680 cm⁻¹处出现脂肪族C–H和羟基伸缩振动新信号（图4f），证实孢子花粉素芳香域和脂肪域逐步裂解，形成羟基化极性降解产物。

图4. TME模拟条件下（1 mg PM于100 mM H₂O₂, pH 6.5）PM的H₂O₂诱导降解评估。（a）PM逐步降解的示意图：从完整形态到聚集、碎片化及完全崩解；（b）显示降解过程中PM形态变化的光学显微镜图像；（c）确认外壁层逐渐塌陷和结构完整性丧失的SEM图像；（d）随时间变化的PM样品残留干重，显示21天后减少65%；（e）Auramine O荧光强度下降57%，反映孢子花粉素内π共轭和疏水域的裂解；（f）第0至21天收集的FTIR光谱，显示ROS介导的PM/Lipo/NP复合物降解过程中的渐进化学变化。高亮蓝色区域（从左至右：777、846、1100、1500、1580、2990、3300、3680 cm⁻¹）指示随时间发生特征位移或强度损失的关键振动带。

（5）体内肿瘤滞留与治疗效能

大鼠皮下肿瘤模型中，游离NP和PM/Lipo/NP组第1天均能有效产热，但游离NP组第7天加热能力急剧下降，PM/Lipo/NP组21天内维持稳定加热（图5a）；游离NP组烧伤面积（1.56±0.08 cm²）显著大于PM/Lipo/NP组（0.27±0.05 cm²）。21天后PM/Lipo/NP组肿瘤接近完全消退（图5b），各组体重稳定（图5c,f）。PM/Lipo/NP组治疗温度第0天48.0±0.7°C、第21天44.9±0.3°C，游离NP组第5天即降至40.0°C以下（图5d,g）；PM/Lipo/NP组肿瘤持续消退，游离NP组延迟缩小（图5e,h）。组织学显示NP和PM/Lipo/NP组广泛肿瘤细胞损伤和纤维化重塑（图5i），主要器官无炎症或病变，血液生化标志物正常。

图5. 使用SD大鼠皮下肿瘤模型的磁热疗疗效和生物安全性体内评估。（a）第0、7、21天AMF处理期间的代表性热图像，显示PM/Lipo/NP组持续局限的加热及游离NP组加热能力的丧失；（b）21天治疗后切除肿瘤的光学图像；PM/Lipo/NP组显示接近完全的肿瘤消退；（c）随时间的体重监测；（f）对应（c）的置信区间，指示各组无显著系统毒性；（d）每次治疗日AMF暴露期间的治疗温度曲线；（g）对应（d）的置信区间，高亮治疗加热范围；（e）随时间的肿瘤体积观察；（h）对应（e）的置信区间，展示PM/Lipo/NP组持续的抗肿瘤效果；（i）21天后肿瘤组织的H&E和Masson三色染色，显示对照、PM和PM/Lipo组的结构保留，以及NP和PM/Lipo/NP组的广泛肿瘤降解和纤维化。